如何通過“人才引流”預防阿爾茨海默氏症
Leucadia Therapeutics 將測試一種可植入裝置，以恢復篩板的腦脊“人才流失”並預防這種疾病
“告訴某人他們將在五年或十年內患上癡呆症或阿爾茨海默病是一回事，為他們提供具體的解決方案則是另一回事。” 這是 Leucadia Therapeutics 公司創始人兼首席執行官 Doug Ethell 的嚴厲言論。
在過去的二十五年裡，阿爾茨海默病研究人員發現，阿爾茨海默病和認知能力下降與大腦中β澱粉樣蛋白斑塊的增加有關，同時伴隨著tau蛋白纏結的積累，導致了一系列正在進行的臨床試驗，其中許多以失敗告終。
2014 年，神經科學家 Doug Ethell 發表了一項關於阿爾茨海默病和相關癡呆症觸發因素的新假說。 但這還不是全部：2015 年，他創立了 Leucadia Therapeutics 公司，正是為了根據他的假設開發一種療法。
他的研究表明，斑塊和纏結是更嚴重的潛在病症的影響，從而引發了這些病理特徵的形成。
5 年 2021 月 XNUMX 日，埃塞爾博士的團隊報告了三項研究，證實了他的假設。 一篇題為“通過篩板的腦脊液出口損傷”的手稿正在接受同行評審，並可在“MedRXiv”的預印本服務器上獲取，該網站分發生命科學領域未發表的電子文檔（它向讀者免費分發醫學、臨床研究和相關健康科學領域完整但未發表的手稿）。
這項研究對阿爾茨海默病的診斷、治療和預防具有重要意義，並提供了確鑿的證據，表明篩板老化在該疾病的病因學中起著關鍵作用。 這些發現為在癡呆和阿爾茨海默病變得不可逆轉之前數年預測和治療疾病打開了新的機會之門。
本文介紹的是 Leucadia 開發的一種植入式設備，用於預防阿洛伊斯·阿爾茨海默發現的疾病。 該設備預計於 2022 年進入臨床試驗。隨著預期壽命的延長，Doug Ethell 相信他的設備將像起搏器一樣普遍。
篩板骨化如何影響大腦
篩板是位於鼻腔頂部的多孔骨結構。 該板包含兩個稱為窩的深袋和許多稱為嗅孔的孔。 傳遞氣味的嗅覺神經穿過這些孔。
篩板是大腦用來將廢物清除到腦脊液 (CSF) 中的流出路徑。 大腦每天產生約半升腦脊液，但只有約二十分之一通過篩板排出。
然而，少量的腦脊液負責清潔大腦區域，而這些區域對於產生新記憶和為我們在世界中定位至關重要。 隨著年齡的增長，篩板會骨化並且孔隙減少。
小孔閉合併限制腦脊液的流動。 隨著從大腦中排出的液體越來越少，廢物和毒素就會在負責記憶的大腦最上層區域積聚。
這些廢物形成“腐肉”（死亡組織區域），其中形成斑塊，神經元形成纏結，這是阿爾茨海默病的兩個關鍵特徵。
道格·埃塞爾 (Doug Ethell) 的研究表明，這種疾病是由於篩板腦脊液引流受損所致。
腦脊液手術治療早期阿爾茨海默病
腦脊液 (CSF) 清除大腦細胞間隙中的有毒代謝物，類似於淋巴系統清除身體其他部位的毒素和其他雜質的方式。
由於受阿爾茨海默病影響的大腦的第一個區域是由通過篩板排出的腦脊液清除的，因此影響該結構的元素會增加患癡呆症的風險。
衰老和生活事件會加速篩板閉塞，並減少腦脊液介導的這些大腦區域的清除，增加阿爾茨海默病的風險，包括斑塊和纏結的形成。
Leucadia Therapeutics 正在準備 2022 年進行一項臨床試驗，該試驗將使用植入式裝置恢復腦脊液通過篩板的引流並預防阿爾茨海默病。
隨著預期壽命的延長，埃塞爾博士相信他的設備將像起搏器一樣普遍。 這種有充分依據的方法應該可以逆轉早期輕度認知障礙並完全預防阿爾茨海默氏症的發作。
Leucadia 的 Arethusta 專利技術可恢復穿過篩板的腦脊液流動，增強受阿爾茨海默病影響的早期大腦區域有毒代謝物的消除。
Arethusa這個名字來源於希臘神話中的一位水仙女，阿耳忒彌斯將她變成一條隱藏的地下溪流而拯救了她。 Leucadia 的設備將在組織下創建一個通道，以排出大腦中的液體。
由於篩板位於鼻腔頂部，因此 Arethusta 裝置將通過鼻子引入。 在雪貂的臨床試驗中，研究人員人為地堵塞了平板的排水系統。
這種阻塞會導致阿爾茨海默病首次發作的同一大腦區域出現認知障礙和萎縮。
Arethusta 將恢復阿爾茨海默病“起始”大腦區域中腦脊液介導的廢物清除能力。
神經外科醫生每天都會對腦積水進行腦脊液分流治療，但 Arethusta 從一個非常不同的地方抽取腦脊液，以獲得更具體的效果。
“CT 掃描可產生 3.000 至 65.000 級灰度，但人眼只能區分不到 20 種色調，並且手動分割大型 3D 體積既困難又耗時。 Leucadia 開發的人工智能算法使用低劑量錐形束 CT 掃描來識別邊緣、邊界和孔洞，以揭示開口出現的位置及其大小。”
研究篩板形態變化的“深度學習”
盧卡迪亞治療公司 開發了人工智能算法，使研究人員能夠分析龐大的數據集。
這種新方法將最先進的深度學習應用於超分辨率對比顯微 CT 的先進方法、新的動物模型以及旨在為機器學習生成精心策劃的數據的大型臨床研究。
Leucadia 科學家結合這些方法來比較阿爾茨海默氏病中篩板形態的變化。
新方法有效地結合了三種不同的程序
1) 高分辨率顯微 CT 和深度學習已用於評估死後受試者的分離篩骨樣本，其中許多受試者已確診為 AD。
對人類篩板的病理分析發現了一個無人知曉的分水嶺，並詳細說明了腦脊液如何通過篩板排出。
2）研究人員開發了一種新的雪貂模型來測試CP孔閉塞的行為和病理效應。
雪貂模型堵塞了篩板，導致記憶喪失和最先受到阿爾茨海默病影響的大腦區域萎縮。
3) 研究人員使用 Leucadia 的新認知測試平台和篩板錐形束掃描，評估了 560 名 20 至 95 歲志願者的篩板老化和認知情況。
計算機軸向斷層掃描的 3D U-Net 分割
3D U-Net Segmentation 是一種基於卷積神經網絡的架構，通常用於對標籤進行分類。 然而，在 3D 醫學成像中，U-Net 的功能不僅僅是分類。
包含用於預測每個像素的類標籤的本地化，提供該像素周圍的局部區域作為輸入。
機器學習算法將體素視為標準化浮點計算，因此可以對錶示 65.000 級灰度掃描中的邊緣和邊界的體素組合進行標準化，以預測較低分辨率錐束 CT 中的骨骼結構。
Doug Ethell 和他的團隊使用 3D-UNet 使用來自屍檢微型 CT 樣本的高分辨率樣本來訓練模型。
然後，他使用這些模型通過分辨率較低的低劑量臨床 CT 掃描來預測骨骼模式。 該圖像是 20 秒錐形束 CT 掃描圖像，注意到骨骼細節很難看到。 信息就在那裡，但它分佈在數千個灰度級上。
右圖顯示了“訓練有素”的人工智能模型如何根據左側的掃描預測骨骼（應注意細節，包括開口）。
CT掃描儀可產生3.000級灰度，但人眼只能區分不到20種色調，而且手動分割既困難又耗時。
Leucadia 開發的人工智能算法使用低劑量錐形束 CT 掃描來識別邊緣、邊界和孔洞，以揭示開口的位置及其大小。
FDA 的後續舉措以及 2022 年 A 輪融資
這項工作為 Leucadia 向美國食品藥品監督管理局申請 2022 年開始的 Arethusta 臨床試驗奠定了基礎。
目前的投資者包括大衛·戈貝爾、吉姆·梅隆、瑪土撒拉基金和瑪土撒拉基金會。 該公司計劃於 2022 年進行 A 系列融資，為 Arethusta 臨床試驗提供資金。
資料來源：“通過篩板的腦脊液出口受損在阿爾茨海默病病因學中發揮著重要作用”
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